正值此时，清兵在豫王多铎率领下大举南下，攻陷归德、颍州、太和、泗州、徐州等地，渡淮河，兵临扬州城下。
四月，清兵围攻江北重镇扬州，史可法急忙向朝廷求援，但却因为镇将们个个拥兵自重、意图观望，最终扬州沦陷，史可法殉难。
五月初八，清兵自瓜洲渡江，镇江巡抚杨文骢逃奔苏州，靖虏伯郑鸿逵逃入东海，总兵蒋云台投降。
五月初十，朱由崧传旨放归所选淑女，当天午夜尤召梨园入宫演剧。
翌日凌晨二漏时，朱由崧率内官四五十人骑马出通济门，莫知所踪。
天亮后百官入朝，见宫女、内臣、优伶杂沓逃奔西华门外，方知朱由崧已出逃。
南京城内大哗，马士英携邹太后出奔，市民救北来太子出狱，扶其入宫，在武英殿即位。
顺治二年（弘光元年，1645年）五月十二日，朱由崧至太平府，以按察院为行宫，寻即移驾芜湖，投奔江北四镇之一的芜湖守将靖国公黄得功，他尚对京城变故一无所知。
当知道自己的“天子门生”
是张皇失措，弃都而来时。
内心不胜感慨，但仍然决定以死报国，对这位新君效忠到底。
顺治二年（弘光元年，1645年），清兵攻打重镇扬州，史可法率城中百姓抵御清兵，清兵围困扬州，损失惨重。
史可法急忙向朝廷求援，朱由崧却没理他，最终因寡不敌众，扬州沦陷，接着清兵直逼南京，明军守军弹尽粮绝，眼看南京就要沦陷，正在与爱妃饮酒作乐的朱由崧急忙进宫召集大臣商议，那些平时只会阿谀奉承的奸臣一句话也没说。
顺治二年（弘光元年，1645年）五月十五日，清兵进入南京，魏国公徐文爵、保国公朱国弼、灵璧侯汤国祚、定远侯邓文郁，及尚书钱谦益、大臣赵之龙、大学士王铎、都御史唐世济等人剃降清。
清兵攻克南京后，多铎命降将刘良佐带清兵追击弘光帝。
众叛亲离的朱由崧只好和爱妃逃到芜湖，清兵追来，朱由崧只好与清兵作战。
明军支架不住，五月二十二日，总兵田雄、马得功、丘钺、张杰、黄名、陈献策冲上御舟，劫持弘光帝，将其献给清兵。
豫王多铎命去锁链，以红绳捆绑。
五月二十五日，朱由崧乘无幔小轿入南京聚宝门，头蒙缁素帕，身衣蓝布袍，以油扇掩面，两妃乘驴随后，夹路百姓唾骂，有投瓦砾者。
多铎在灵璧侯府设宴，命朱由崧居于北来太子之下。
宴罢，拘弘光帝于江宁县署。
顺治二年（弘光元年，1645年）闰六月，隆武帝朱聿键即位于福州，遥上朱由崧尊号为圣安皇帝。
当年九月，朱由崧与皇太后邹氏、潞王朱常淓等人被押送至北京，安置居住。
清太医院节日时馈宴，朱由崧酣饮极乐。
顺治三年（隆武二年，1646年）四月九日，有人向摄政王多尔衮进言，称在京居住的故明衡王、荆王欲起兵反清。
五月，弘光帝与潞王朱常淓、荆王朱慈煃、德王朱由栎、衡王朱由棷和“太子”
王之明等十七人被斩于菜市口（一说朱由崧以弓弦勒毙），年仅四十岁。
朱由崧王妃黄氏之弟黄盐梅购得棺木，与黄妃合葬于河南孟津县东山头村。
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